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论文案例大全-《药事管理学》GMP章节课件的制作
时间:2021-05-19 13:07:30

  新修订《药品管理法》颁布不久,随之而来的各种变化还未停歇。2020年3月,《药品生产监督管理办法》公布,将从年中开始执行。对于制药专业的学生而言,GMP仍是学习重点,但教学内容应适当改变。制药专业工程教育认证方兴未艾,《药事管理学》教学调整迫在眉睫。

  本文从药品的特殊性开始,阐述GMP的必要性。药品以其与人们生命密切相关、作用个体、效果两重等特点,侧面反映规范与控制药品质量的重要性。

  介绍GMP的由来与变化。通过回顾国内外GMP的发展历程,了解GPM的发展变化趋势,发现GMP的标准化、国际化,明白我国GMP的完善方向。理解GMP的目的与特点,将混杂、差错、污染减到最小,使药品质量控制贯穿始终。

  以《药品生产质量管理规范》为对象,将其章节大致分为生产条件与过程活动两部分,为制药专业的学生构建其框架,使之便于理解掌握与深入学习。由于质量管理、文件管理、人员对药品生产极为重要,同时也是缺陷集中区,加上药品上市许可持有人制度对药品委托生产的推进作用等,对以上内容进行一定说明。对2017年山东省GMP认证的检查结果进行分析,发现制药企业多存在质量保证与质量控制、人员培训、文件管理、数据可靠性等方面的缺陷,需要加强质量管理、完善人员培训、提高文件管理质量、杜绝数据造假。制药专业的学生要切实提高自身专业水平,树立责任心,坚守诚信底线。

  根据华东理工大学乐华清教授的理念,工程认证标准的核心理念可由以下3点组成:学生为本是原则,输出人才为目的,不断改善是特点。简而言之,工程教育认证的核心就是以市场需求为导向培养人才,并不断根据形势发展而改善的教育体系[2]。而制药专业致力于培养具有良好的开拓精神、创新意识与实践能力的研究开发型和技术应用型人才。医药产业的各链节对人才的能力要求各不相同。理论上讲,新药研发环节要求研究人员智力出众、耐得住性子;生产和流通环节需要技术人员实践能力强,善于解决各种问题;药学服务环节需要经营人员能说会道、善解人意[6]。但实际上由于我国的医药创新能力不足,多数企业从事仿制药领域,对技术型人才的需求更加旺盛。

  云南中医学院开设《药事管理学》药学专业36学时,制药工程专业48学时[7]。从中可以看出该课程工程方面的知识着墨更多,对此较为重视。根据工程认证要求,药品生产部分的教学重心应放在GMP的讲解中。课程学时以最低标准32学时计算,留足其他知识的学时,最终将GMP部分的学时确定为3学时。

  提升了质量管理的要求与地位,这是2010版GMP的突出特点。结合工程认证要求与政策形势变化,GMP的教学内容将围绕质量管理展开,构建药品质量管理体系知识网络。为提高学生学习兴趣,更好地达到教学目的,课件制作时可突出数据,直观反映事件;运用一定的制作技巧,如色彩搭配,图片填充等,提升课件的趣味性,抓住学生的注意力;对课件内容进行必要的分节,利用合适的标题提示内容,便于学生记忆。

  1.2药品的特点

  药品可用于预防、诊断、治疗疾病,保障人们的生命健康[8]。它与人们的日常生活密切相关,但又与其他产品不同。

  药品是人们生活的必需品。在古代,风寒即可夺去数人生命。而现在,板蓝根、维C、感冒灵等已是人们耳熟能详的药品。它们提高了人体免疫力,可以预防疾病的发生,快速治愈常见疾病。

  药品具有选择性。选择性高的药品只对一种疾病起治疗作用,选择性低的药品对多种疾病起治疗作用。一般来说,使用选择性高的药品副作用较少。但在病因不明或病因复杂的情况下,使用选择性低的药品可同时治疗多个病灶,有效改善病人的状态。

  药品的作用具有两重性,是药三分毒,它可在治疗疾病的同时引发疾病。药品的治疗作用仅在一定剂量范围内体现。超出这个范围,药品的治疗作用会发生转变。用药量过少,药品的作用降低,达不到预期的效果;用药量过多,可能发生毒副作用。

  药品的作用需要个体化。孩子、孕妇和老人等具有特殊生理条件的人群,用药时需特别注意。婴幼儿由于体内器官发育不成熟,对药品的消除效果比成人差,为避免累积毒性,用药时需减少剂量。大多数药品可通过胎盘屏障进入婴儿体内,因而孕妇用药时主要考虑是否会对腹中婴儿造成不良影响。随着年龄增长,人体内器官功能逐渐从成熟走向衰弱。老人用药时需选择作用较为平缓的药品,防止剧烈作用的刺激引发负面影响。药品在人体内的作用根据个人药物代谢动力学的不同,也会发生改变。除了发展较为成熟的感冒药、发烧药等,其他疾病治疗用药最好在医生指导下使用,避免因用药错误造成的不良后果。

  药品具有有效期[9]。药品的有效期一般是指药效降至95%的时间。在有效期之后使用药品仍然能够有效治疗疾病,但不可随意使用。由于各种药品的半衰期不同,药品到达有效期之后的药效减少程度也不同,可能降至80%,也可能完全无效。因此,使用药品最好在药品有效期内,这样才好在短期内恢复健康,减少对日常工作或学习的影响。

  总而言之,人们生活离不开药品,但药品的使用需要有专人指导,也就是常说的遵从医嘱。而达到预期的治疗效果,需要有一个前提:所使用的药品具有一定的有效性、安全性与稳定性。简单来说,就是所使用的药品需要有一定标准。每颗药品的效果相同,才好安排用药时间与用药量。

  1.3生产环节的重要性

  在药品的研制、生产、流通、使用这一周期中,研制环节为药品的安全、有效、稳定提供理论与实践依据。生产环节使之得到广泛实现。而之后的流通与使用环节则需要维持药品的安全性、有效性与稳定性。这样药品在进入人体内时仍能符合标准,既快速又完美地达到预防、治疗或诊断疾病的目的。

  药品生产直接决定药品质量。原料处理、运输、温度压力等条件控制、产品贮存……任何一个步骤出现问题,都将直接影响药品质量,所制药品均归为不合格品,不得出售。只有将各个环节按照规范执行,最后的药品质量才会达到要求。忽视规范随意操作只会造成资源的浪费,甚至造成安全事故。

  药品生产只能由药品质量体现。当消费者手中的药品出现问题,人们的首要想法就是药品质量不过关,药品生产不合规。不管是使用了不合格的原料,还是生产条件违反规定,对于消费者来说,就是该药品生产厂家不遵守规定。即使只是某次检查中发现问题,仅一批次药物生产出现缺陷,未流入市场,也可按照情况严重程度实施药品召回制度,对市场上的该药品进行召回。按照如今网络传播速度,若实施药品召回,该厂家也将迅速臭名昭著,失去市场[10]。

  药品生产是药品使用的源头环节。消费者购买使用的药物均可追溯至生产厂家。若某厂家生产假药、劣药,产品可流通至其他厂家、各个医疗机构,最后销售至各地消费者手中。传播范围几何增长,情况严重的可影响几代人。

  药品的质量不是检验出来的,而是生产出来的。将药品质量寄希望于检验,无异于亡羊补牢,虽然可以防止错误再犯,已造成的损失却无法挽回。对于生产厂家来说,这个损失是尤为巨大的。如此,一个合适的质量管理规范就显得尤为重要。当某个步骤操作不符合安全规范时,可立即终止该步骤的生产,进行对应的调整补救措施,最大程度地减小损失。

  2 GMP概述

  GMP为“Good Manufacturing Practice”的简称[11],我国官方翻译为“药品生产质量管理规范”。它是保证持续生产符合质量标准的药品的体系,是为了将产生不合格药品的可能性降到最低而制定的。

  2.1 GMP的产生与发展

  2.1.1国际GMP的产生与发展

  GMP是在血与泪中产生发展的。20世纪60年代的几起药害事件震惊世界,其中“反应停事件”直接促使了首部GMP的诞生:一种名为沙利多胺,商品名为“反应停”的镇静药,造成了成千上万例畸形婴儿的诞生,毁灭了无数家庭。由于畸形婴儿手臂和腿的长骨过于细小,四肢短小如鱼鳍,形似海豹肢体,这类婴儿被称为“海豹婴儿”。除了外形上的缺陷,这类婴儿同时带有心脏和胃肠道畸形,存活率不达半数。经调查发现,此次灾难是孕妇所服用的反应停所致。

  反应停可终止妊娠反应,当时广泛用于治疗孕妇妊娠呕吐。它在投入生产前并未进行严格的临床试验,此后生产厂家还隐瞒了该药的100多例毒性反应。从1956年发售,至6年后叫停,反应停至少在51个国家广泛使用,导致了12000多例畸形胎儿,13000例多发性神经炎,受害者超过15000人。

  由于反应停的临床试验数据不完整,不符合美国药品监督管理法律法规的规定,美国FDA拒绝将其引入,美国由此逃过一劫。这次事件使得FDA在全世界建立了威信。但事件的影响并没有就此结束。美国虽然幸免于难,却在社会上激起了对药品监管和药品法规的广泛重视。此后,FDA对药品有关法律法规进行了重大修订,并于1962年颁布了《Kefauver-Harris法案》[11]。这个法案对制药企业提出了以下四个要求:

  一,要求在美国流通的所有药品,生产企业不仅要证明它们的有效性,还要证明其安全性。

  二,要求实行不良反应报告(Adverse Drug Reaction,ADR)与检测制度和药品广告申请制度。

  三,要求实行新药临床申请制度(Investigation New Drug,IND)和新药上市申请制度(New Drug Application,NDA)。

  四,要求美国的所有制药企业必须实行GMP制度。往后一年,美国率先颁布GMP法案,并强制制药企业实行,将其作为药品进入市场的要求之一。对于未按照GMP要求生产的药品,不管其样品抽验结果如何,FDA均有权将其视为伪劣药品。自此,GMP成为药品监督管理的重要指南,是药品质量保证的基本要求。

  GMP之后的多年实践中证实了它的必要性,并在不断变化的形势中修订完善。1969年,WHO向各国推荐GMP制度,建议其规范药品生产过程,并于有关条例中规定,出口的药品必须按照GMP要求进行生产,并提供资料证明。GMP制度自此由一国走向全世界。在接下来的30多年里,世界各国纷纷开始执行GMP制度。他们立足于自身情况,在不改动药品生产与质量管理原则的基础上,制定出带有本国特色的GMP,从而保障了消费者的权益,提高了本国制药企业的国际竞争力。

  2.1.2我国GMP的产生与发展

  我国GMP的发展历程如图2.1所示。

  图2.1我国GMP的发展历程

  总的来看,各国GMP的发展都不是一蹴而就的。首先是认识并认可GMP制度,理解其内容与基本思想;然后将其丰富,填充本国特色,引入优秀技术与方法。各国不断交流与融合,GMP最终“国际化”、“标准化”[12]。

  2.2 GMP的分类

  按照发行主体来看,GMP的类型大体可分为三类[12]:国际组织或联盟制定的GMP,各国政府制定的GMP和制药行业或制药企业制定的GMP。

  国际组织的GMP一般不给出细致要求,重视GMP的原则,无法规强制性。包括有WHO的GMP、欧盟的GMP等。WHO的GMP在世界范围内流通使用。WHO在其GMP中指出,GMP是获取药品销售国际市场的通行证的要求之一,是药品生产及其设备的门槛之一,可作为政府检查员与企业质量管理人员的培训教材。欧盟的GMP属于区域性的GMP。由于其结构明确,内容清晰全面,逐步被世界各国所采用。我国GMP是参考了WHO及欧盟的GMP而编订的。

  各国政府的GMP一般保留并强调GMP的原则,条款要求具体,政府强制制药企业执行。以美国的GMP为例。美国的GMP又称cGMP,“c”为“current”的意思,表明该GMP是符合当下形势,在不断更新着的。美国作为首先制定GMP的国家,对GMP的研究处于世界领先,制定的GMP较为完善,其内容详尽、标准严格程度少有敌手。

  制药行业组织的GMP一般以建议的形式发布,辅助制药企业执行政府的GMP,内容具有针对性。主要代表有英国制药联合会制定的GMP与瑞典制药工业协会制定的GMP。我国GMP的推广就由制药行业协会的试行稿开始,后被正式颁布的《药品生产管理规范》所代替,制药行业协会则为其编写实施指南,指导GMP制度在我国的全面开展。此外,一些大型跨国医药企业也根据需要制定了独有的GMP。

  2.3实施GMP的意义

  GMP是保证药品质量的有效手段,是国际贸易对药品质量的重要要求[13],是医药产品进入国际市场的敲门砖。

  近些年,国家对药品的质量提出了更高的要求,迫使制药企业从被动地接受GMP制度转变为主动地实施GMP制度。为了提高产品在市场中的竞争力,更好地进入国际市场,加大品牌影响力,制药企业纷纷接受挑战,改革传统管理方式,加强对GMP制度的学习与应用。制药行业正如火如荼的接收新技术新方法,将不符合GMP原则的管理体系淘汰,换上现代化的设备与操作手段,以更便捷更严格的方式保证药品的质量与安全。

  实施GMP化管理,有助于提高制药企业在公众眼中的形象,是药品质量保证的重要标志,有助于提高制药从业人员的素质水平,增强质量安全意识,提高我国制药行业的整体水平。

  2.4 GMP的特点

  GMP起指导性作用。GMP涉及药品生产的全过程,对药品生产提出详细而不具体的各项规定。GMP仅作一些原则性规定,而具体的生产实践企业可自行安排,依据自身情况丰满GMP要求[14]。

  GMP的内容并不是一成不变的。各国生产水平不一,各企业生产的药品也不尽相同。GMP的内容是依据实际情况而定的,随着国家发展重心与医药科技的变化,GMP条款需要相适应地修订、增补。

  GMP是保证药品质量的基础。GMP是药品连续生产的立足点。达到GMP要求并不意味着药品的高质量,违反GMP要求的一定会被归为伪劣药品。优秀的制药企业可以在满足GMP要求的基础上,制定更高的标准,以提高自身的竞争力,去谋求更大的市场。

  制定主体情况的不同使得GMP具有多样性。在保留GMP特殊要求的基础上,GMP的本土化使其具有各方不同的特色,发展阶段的缺陷也限制了某些GMP的精度要求与严格程度[15]。

  各GMP之间的水平具有层次性。各个国家或企业的历史情况与技术水平的差异,使得与之对应的GMP标准也有高低之差。

  3 GMP的内容分析

  对于国内制药企业而言,GMP主要指的是《药品生产质量管理规范》。因此,对其内容进行简单分析,以便学习记忆。

  3.1 GMP的基本框架

  GMP条款囊括了从原料投入到完成生产、包装、贮存、运输、召回等药品生产各环节,为其制定了标准而规范的管理体系。在保证物质条件的同时,也致力于建立完善企业的管理体系,要求对生产各环节进行及时而准确地记录,实现生产过程操作可追溯。

  我国现行的GMP(2010年修订版)共十四章三百一十三条,较为系统、详尽地阐述了对药品生产各个方面的基本要求。GMP章节目录[16]如表2.1所示。

  表3.1 GMP章节目录

  章节序号章节名条款数

  第一章总则7

  第二章质量管理11

  第三章机构与人员19

  第四章厂房与设施33

  第五章设备31

  第六章物料与产品36

  第七章确认与验证12

  第八章文件管理34

  第九章生产管理33

  第十章质量控制与质量保证61

  第十一章委托生产与委托检验15

  第十二章产品发运与召回13

  第十三章自检4

  第十四章附录

  注:第十四章附录分为5个部分,分别是无菌药品、原料药、生物制药、血液制品、中药制剂。每个附录均有数个章节阐述其特殊要求,对其进行补充说明。

  除去总则与附录,为方便记忆,可将GMP的内容大致分为两个类别,一种是产品的实现流程,另一种是辅助组织所进行的活动,包括人力与资源的提供,基础条件等。如图3.1所示。

  图3.1 GMP章节的大致分类

  再将过程活动类别中的章节进行分辨,可以发现第二、七、八、九、十章是对生产全过程的要求,而第十一、十二、十三章是对某情况或某环节进行规定。

  3.2 GMP的基本内容

  从专业化管理的角度,可将GMP分为质量控制系统和质量保证系统。前者是对生产过程中的物料进行管理,后者是对生产环节中影响药品质量的各因素进行管理。两者从不同的方面严格控制药品生产,确保药品质量。

  从硬件系统和软件系统的角度,GMP的内容可分为硬件系统和软件系统。前者更多的是指看得见的资源投入产出,包括设备、厂房、原辅料等;后者是指不可见,但实际存在的智力上的资源投入产出,包括组织机构、人员培训、生产管理等。当资金能力不足时,制药企业往往采用较低标准的硬件系统,而侧重于提高软件系统标准。

  4部分章节内容讲解

  4.2.1生产条件

  药品生产所需的条件包括人员、环境、设备、物料,分别对应GMP的三、四、五、六章节。机构是药品生产和质量管理的组织保证。制药企业的组织结构要与企业自身发展相适应,符合时代需求,满足GMP以及质量管理的要求。GMP要求制药企业必须建立生产与质量管理的机构,并绘制组织机构图,以明确各部门之间的关系与职责。

  图4.1企业组织机构图

  人员是药品生产的关键,对药品质量起着决定性作用。人员是药品设计、生产、检验等多种操作的主体,正确的行为能够强化药品质量,错误的行为会造成混淆与污染。因此,GMP对制药企业的人员配置也提出了相应要求:企业各级负责人应有良好的职业素质;人员的培训教育工作必不可少;人员卫生控制工作有效落实。

  厂房指的是药品生产、 万存、质量管理与控制的空间场所,设施则是指使得该空间场所符合规定的装置或措施,如空调系统与排下水设施等[17]。厂房、设施、设备、物料与产品,这些构成了药品生产流程能够运行的物质基础。对这些物质资源的要求可用一个词来概括:洁净。防止污染、交叉污染、混淆差错等影响药品质量的因素是GMP的精髓所在。

  4.2.2质量管理体系

  GMP用了第二章和第十章两个章节共72条要求,对其进行专门的说明,足见质量管理的重要性。质量管理是GMP的核心内容,贯穿药品生产始终。质量管理体系是企业内部为了保证产品质量或达到质量要求,而制定的系统的质量活动[18]。

  GMP要求制药企业明确自身药品质量的最终目标,并不断为之努力。这个质量目标应当充盈于制药企业的角角落落,使得企业总的质量目标在各个环节分化出数个小目标,各个部门甚至每个员工都为对应的小目标而活动,最终达到企业的质量目标。

  质量保证系统是企业内部的一种系统的技术和管理手段,是企业为了保障药品质量,保证生产出的药品能够通过质量检查要求,而建立的一套系统的,必须完成的,涉及各个流程的活动程序[18]。质量保证系统需要向用户提供一些证明文件,表明该制药企业的技术手段与仪器设备能够保证生产药品的质量。这些文件虽然是书面的形式,却是以实际的质量保证系统支撑着的。建立一个完整的质量保证系统并有效运行,需要做到以下六个方面:选择优秀的质量保证负责人,加强对生产过程的控制,注重员工培训,强化工序和设施的检测,完善文件管理,严格控制原材料的遴选[17]。

  质量控制系统指的是为了使药品达到质量要求而采用的一系列方法和措施,包括相应的人员分级管理、文件记录追溯、取样检验作保证等,减少不合格药品产生与流出。质量控制系统能够检测药品生产的过程,及时消除生产过程中的不利因素,减少污染、差错等,以赢得最大的经济效益。

  质量风险管理考虑的范围从原料采购至药品销售,对过程中的风险进行识别、分析、控制以及评价。风险识别是指找出生产流程中所面临的各种风险并分析风险发生的原因的过程。风险分析是在风险识别的基础上进行分析与评价,特别要注意风险发生的概率与后果。最终分析结果是风险发生及检测到的概率,解决风险的难易程度三者的综合。风险控制的目的在于将损失降低,以经济利益为最终目标。在完成风险识别、分析、控制后,企业还需进行沟通审核,批准风险管理方案,落实方案实施,进行新一轮风险识别。

  4.2.3质量管理文件化

  机构与人员构成质量管理的骨架,文件管理则使其血肉丰满。文件是指药品生产过程中的所有标准与记录。文件管理是指文件从设计变更到执行归档的一系列的管理活动[19]。文件管理可以规范人员操作,避免药品生产出现差错;文字信息的传递减少口语交流带来的信息错漏;文件资料的留存方便检查,了解实际操作情况,对日后工作起到指导作用。

  4.2.4药品委托生产

  MAH是取得药品注册证书的制药企业或研制机构。MAH制度的建立将促使药品委托生产的盛行。药品委托生产是指委托方生产条件不足,将其药品委托给其他制药企业生产的行为。受托方应具有生产被委托药品的资格;委托方与受托方应签订合同;药品质量责任并不移交,仍属于委托方。

  5我国GMP目前实施情况

  5.1 GMP认证

  药品上市许可持有人制度的建立,使得药品质量的第一负责人发生了改变:由生产厂家变为了药品上市许可持有人。GMP认证逐渐与药品生产行政许可整合,GMP认证的实质工作还在,证书不再。国家药品监督管理局也由此公告声明,自2019年12月1日起取消药品GMP认证,不再受理GMP认证申请,不再发放GMP证书。

  GMP认证自1988年实行以来,一直被视为整治我国制药企业小、散、乱状况的利器。2010年GMP修订,吸收欧盟与美国FDA的部分经验,严格GMP认证,并强制制药企业实行,要求所有制药企业在五年内通过新版GMP认证。如今取消GMP认证,并不是放宽药品生产要求。先前GMP认证一经通过,证书5年有效,取得证书的制药企业极易在认证成功之后放松对药品质量的监督与控制。取消GMP认证,则意味着去除了制药企业的5年合格期认证[20]。

  GMP认证取消,标志着药品质量监督管理的重心从审批转向了监督。制药企业未来将面对更加严格,更加频繁的检查,特别是出其不意的飞行检查。

  5.2 2017年山东省GMP认证情况分析

  以2017年山东省GMP认证情况[21]为例,探究制药企业面临的问题以及相关影响因素。

  图5.1 2017年山东省132家次检查缺陷分布情况

  2017年山东省共完成药品GMP认证检查132家次,发现缺陷1493条。如图5.1所示,缺陷数量最多的依次为质量控制与质量保证、文件管理与设备,分别占据缺陷总数的21.3%、16.4%与15.0%;以缺陷严重程度来看,机构与人员、确认与验证、质量管理与质量控制等方面具有较高的质量风险[21]。

  对缺陷项目出现频次进行统计后发现,出现50次以上的有三条要求:第二十七条、第二百二十三条与第一百五十九条。其内容分别有关人员培训、物料和产品检验以及记录的要求。

  以上缺陷主要表现为质量管理人员水平不足;部分工作如人员培训、确认工作未落实到位;质量管理工作不够及时有效;文件管理部分环节缺失记录。

  制药企业应当重视并建立完善的人员培训系统,对参与药品生产的管理人员与技术人员分岗位培训,努力提高人员的专业能力,特别是技术人员一定要能力过硬、素质过硬[22]。要强化质量管理,切实加强文件的系统性,完善记录的合理性[23]。也要注重培养个人的责任感与诚信意识。至2016年3月我国飞行检查数据记录表明,制药企业存在的最大缺陷为数据造假[24]。诚实守信是有效实施GMP的前提和基础。抛弃了诚实原则,实施GMP就无所谈起,质量管理毫无意义。